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【20231208期】IgG4相關性疾病診治中國專家共識摘要
2023-12-19
IgG4相關性疾病（immunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD）是近年來新被定義的一種由免疫介導的慢性炎症伴纖維化的疾病，主要組織病理表現為以IgG4+漿細胞為主的淋巴、漿細胞浸潤，並伴有席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎和嗜酸性粒細胞浸潤［1］。該病幾乎可累及身體的各個部位，少數患者僅有單個器官受累，而大多數患者則同時或先後出現多個器官病變。顯著升高的血清IgG4水平和腫塊樣病灶是本病最常見的臨床表現，腫塊樣病變和持續性免疫炎症反應導致的纖維化可對受累髒器及其周圍組織造成壓迫和不可逆的損傷，甚至器官功能衰竭［2, 3］。此外，本病因腫塊樣病變易被誤診為腫瘤，導致部分患者接受不必要的手術治療或放化療。
共識應用者與應用的目標人群：供診治IgG4-RD涉及的多種臨床和輔助科室的醫生使用。目標診治人群為IgG4-RD患者。
一般性推薦意見
推薦意見1：建議由風濕免疫科主導，多學科聯合共同完成IgG4-RD的診斷、評估、治療和隨訪
鑒於IgG4-RD幾乎可累及全身所有髒器，臨床表現複雜多樣，推薦由風濕免疫科主導，由消化內科、肝病科、口腔科、眼科、腎內科、呼吸科、心內科、血液科、內分泌科、膽胰外科、耳鼻喉科、神經科、病理科、影像科、泌尿外科及基本外科等多學科聯合，完成疾病的診斷、評估、治療和隨訪。
具體推薦意見
推薦意見2：建議依據2011年日本製定的IgG4-RD綜合診斷標準及2019年美國風濕病學會（ACR）/歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）製定的IgG4-RD分類標準進行診斷
IgG4-RD臨床表現為多髒器受累，複雜多樣，目前任何單一指標均無法對患者進行準確診斷和分類，需要結合臨床病史、血清學、影像學和組織病理學特征。此外，該病需要與血液係統和實體腫瘤、慢性感染、其他風濕免疫病、組織細胞病等進行鑒別。
推薦意見3：血清IgG4升高是IgG4-RD診斷和病情評估的重要指標，但其診斷的特異性不高
血清IgG4水平升高見於絕大多數IgG4-RD患者［13］，且與受累器官數量和IgG4-RD反應指數（IgG4-RD RI）評分呈正相關，有效治療後血清IgG4水平下降可反映免疫炎症控製，因此其一度被認為是IgG4-RD診斷、疾病活動度和療效判斷及預後評估的生物學標誌物。但後期研究發現，血清IgG4水平升高並不是IgG4-RD特異的生物學指標，可見於多種其他疾病，如腫瘤、係統性血管炎、慢性感染、過敏性疾病等；另一方麵，並非所有IgG4-RD患者血清IgG4水平均升高，部分IgG4-RD患者血清IgG4水平可正常［14］。因此，該指標既不能作為IgG4-RD診斷的充分條件，亦不是必要條件［15］。然而，與臨床表現、影像學檢查及病理檢查結果等相結合時，IgG4水平對IgG4-RD的診斷仍具有較高的價值，特別是隨著血IgG4水平升高，其診斷的特異性亦升高，因此檢測血清IgG4水平仍具有十分重要的臨床意義，可作為本病重要的篩查指標［16］。
推薦意見4：影像學檢查對IgG4-RD受累器官的診斷和評估有重要的輔助作用，應根據患者受累部位選擇適當的檢查方法
IgG4-RD可累及全身多個器官和係統，由於該病病程進展較隱匿，早期部分受累部位無相應的症狀和體征，故影像學不僅用於評估受累部位的特征、範圍和病變活動性，亦有助於發現一些無症狀的內髒器官受累。
推薦意見5：特征性的病理改變是診斷IgG4-RD的重要依據，病理檢查對鑒別診斷排除模擬疾病亦至關重要，因此建議有條件者應行組織活檢
組織病理學檢查是診斷IgG4-RD的主要標準之一。2011年IgG4-RD國際研討會上達成的病理診斷專家共識中，特征性病理表現包括：（1）特征性的組織學表現：大量淋巴和漿細胞浸潤、席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎；（2）IgG4+漿細胞浸潤：受累組織中IgG4+漿細胞數升高，IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞比值升高。其他常見組織病理學特征包括，管腔未堵塞的靜脈炎和嗜酸性粒細胞浸潤［1］。2019年ACR/EULAR製定的IgG4-RD分類診斷標準中，將上述病理特征和IgG4+漿細胞浸潤的程度按權重進行評分，具有典型病理學特征對IgG4-RD診斷至關重要（可參照附件2 ACR/EULAR製定的IgG4-RD分類標準中有關病理的規定）。
推薦意見6：確診IgG4-RD的患者應行疾病活動度和嚴重性的評估
診斷後應對患者進行全麵評估，包括臨床症狀、體檢、實驗室檢查、影像學檢查。實驗室檢查建議包括血常規、尿常規、肝腎功能、血糖、血脂、電解質、紅細胞沉降率、C反應蛋白、免疫球蛋白（包括IgG、IgA、IgM和IgE）、補體、IgG亞類等。影像學檢查根據受累器官情況而定，此外應評估受累器官種類及程度，是否需要緊急治療等。在患者治療過程中亦要定期進行評估，了解疾病緩解情況及藥物不良反應。對患者病情的評估建議參考IgG4-RD RI。
推薦意見7：有症狀且病情活動的IgG4-RD患者應接受治療，無症狀但重要髒器受累並進展的患者亦需及時治療
IgG4-RD的治療強調個體化，治療目標是減輕病灶炎症，維持疾病緩解，保護髒器功能，同時盡量減少治療相關的不良反應。IgG4-RD的治療分為誘導緩解和維持治療兩個階段。
推薦意見8：糖皮質激素是治療IgG4-RD的一線藥物（證據水平2a，推薦級別B）
迄今為止，激素仍是治療IgG4-RD的基石，亦是公認的一線藥物，可用於疾病的誘導緩解和維持階段。
推薦意見9：免疫抑製劑與糖皮質激素聯合使用較單用糖皮質激素更有效控製疾病，減少IgG4-RD患者的複發（證據水平2b，推薦級別B）
激素治療起效迅速，但減至小劑量或停藥後疾病容易複發，且激素的不良反應亦限製了其長期使用。因此，當患者存在單用激素治療不能充分控製病情，或因疾病持續激素不能遞減，或減量過程中疾病反複，以及激素副作用明顯時，推薦聯合使用激素助減藥物，主要包括傳統免疫抑製劑和生物製劑。
推薦意見10：難治性或複發性IgG4-RD可選用生物製劑 （證據水平2b，推薦級別B）
生物靶向治療在IgG4-RD中應用逐漸受到重視。利妥昔單抗為抗CD20單克隆抗體，主要用於清除B細胞，在初治和複發IgG4-RD均取得了較好的療效［58］。
推薦意見11：IgG4-RD複發者的治療方案需根據患者複發器官、既往用藥等情況重新製定（證據水平5，推薦級別D）
IgG4-RD是一種易複發的疾病，無論是停藥後還是小劑量激素維持階段，國外不同研究報道，IgG4-RD患者在隨訪過程中的複發率高達24%~63%［42, 43，46，57］。複發的危險因素較多，包括男性、年輕患者、有過敏性疾病史、起病時病情較重、基線時嗜酸性粒細胞計數高、血清IgG4水平高、上段膽管梗阻、激素起始用量小、維持治療的激素劑量小、未接受維持治療或治療延遲等［34， 42， 45, 46，57］，既往複發史、影像學示病變較重亦提示疾病易複發［62］。
推薦意見12：IgG4-RD特殊情況時手術治療是可選擇的治療方法之一（證據水平4，推薦級別C）
當IgG4-RD患者特殊部位受累，可能引起壓迫等導致器官功能障礙等緊急情況，如藥物治療不能迅速解除時，需采取快速、有效的外科手術或介入治療進行幹預，盡快緩解症狀，避免病情進一步惡化，為後續藥物治療創造條件［39， 64, 65, 66］。
綜上
盡管IgG4-RD是一種良性炎症性疾病，少數患者有自愈傾向，但多數患者病程呈逐漸進展趨勢，可能導致重要髒器功能障礙，甚至危及生命。因此，IgG4-RD的診斷、治療和隨訪需要在風濕免疫科的主導下，多學科聯合進行。雖然激素目前仍是大多數患者的一線治療藥物，但長期應用存在較多不良反應，因此各種替代或與激素聯合治療的藥物在不斷探索中。對IgG4-RD尚有許多未知的領域，隨著研究的進展和認知的深入，共識組將及時更新相關內容，為臨床醫生提供更新的、具有高水平循證醫學證據的資料，以整體提升我國IgG4-RD的診治水平。
本文刊於：中華內科雜誌, 2021,60(3) : 192-206
共識應用者與應用的目標人群：供診治IgG4-RD涉及的多種臨床和輔助科室的醫生使用。目標診治人群為IgG4-RD患者。
一般性推薦意見
推薦意見1：建議由風濕免疫科主導，多學科聯合共同完成IgG4-RD的診斷、評估、治療和隨訪
鑒於IgG4-RD幾乎可累及全身所有髒器，臨床表現複雜多樣，推薦由風濕免疫科主導，由消化內科、肝病科、口腔科、眼科、腎內科、呼吸科、心內科、血液科、內分泌科、膽胰外科、耳鼻喉科、神經科、病理科、影像科、泌尿外科及基本外科等多學科聯合，完成疾病的診斷、評估、治療和隨訪。
具體推薦意見
推薦意見2：建議依據2011年日本製定的IgG4-RD綜合診斷標準及2019年美國風濕病學會（ACR）/歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）製定的IgG4-RD分類標準進行診斷
IgG4-RD臨床表現為多髒器受累，複雜多樣，目前任何單一指標均無法對患者進行準確診斷和分類，需要結合臨床病史、血清學、影像學和組織病理學特征。此外，該病需要與血液係統和實體腫瘤、慢性感染、其他風濕免疫病、組織細胞病等進行鑒別。
推薦意見3：血清IgG4升高是IgG4-RD診斷和病情評估的重要指標，但其診斷的特異性不高
血清IgG4水平升高見於絕大多數IgG4-RD患者［13］，且與受累器官數量和IgG4-RD反應指數（IgG4-RD RI）評分呈正相關，有效治療後血清IgG4水平下降可反映免疫炎症控製，因此其一度被認為是IgG4-RD診斷、疾病活動度和療效判斷及預後評估的生物學標誌物。但後期研究發現，血清IgG4水平升高並不是IgG4-RD特異的生物學指標，可見於多種其他疾病，如腫瘤、係統性血管炎、慢性感染、過敏性疾病等；另一方麵，並非所有IgG4-RD患者血清IgG4水平均升高，部分IgG4-RD患者血清IgG4水平可正常［14］。因此，該指標既不能作為IgG4-RD診斷的充分條件，亦不是必要條件［15］。然而，與臨床表現、影像學檢查及病理檢查結果等相結合時，IgG4水平對IgG4-RD的診斷仍具有較高的價值，特別是隨著血IgG4水平升高，其診斷的特異性亦升高，因此檢測血清IgG4水平仍具有十分重要的臨床意義，可作為本病重要的篩查指標［16］。
推薦意見4：影像學檢查對IgG4-RD受累器官的診斷和評估有重要的輔助作用，應根據患者受累部位選擇適當的檢查方法
IgG4-RD可累及全身多個器官和係統，由於該病病程進展較隱匿，早期部分受累部位無相應的症狀和體征，故影像學不僅用於評估受累部位的特征、範圍和病變活動性，亦有助於發現一些無症狀的內髒器官受累。
推薦意見5：特征性的病理改變是診斷IgG4-RD的重要依據，病理檢查對鑒別診斷排除模擬疾病亦至關重要，因此建議有條件者應行組織活檢
組織病理學檢查是診斷IgG4-RD的主要標準之一。2011年IgG4-RD國際研討會上達成的病理診斷專家共識中，特征性病理表現包括：（1）特征性的組織學表現：大量淋巴和漿細胞浸潤、席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎；（2）IgG4+漿細胞浸潤：受累組織中IgG4+漿細胞數升高，IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞比值升高。其他常見組織病理學特征包括，管腔未堵塞的靜脈炎和嗜酸性粒細胞浸潤［1］。2019年ACR/EULAR製定的IgG4-RD分類診斷標準中，將上述病理特征和IgG4+漿細胞浸潤的程度按權重進行評分，具有典型病理學特征對IgG4-RD診斷至關重要（可參照附件2 ACR/EULAR製定的IgG4-RD分類標準中有關病理的規定）。
推薦意見6：確診IgG4-RD的患者應行疾病活動度和嚴重性的評估
診斷後應對患者進行全麵評估，包括臨床症狀、體檢、實驗室檢查、影像學檢查。實驗室檢查建議包括血常規、尿常規、肝腎功能、血糖、血脂、電解質、紅細胞沉降率、C反應蛋白、免疫球蛋白（包括IgG、IgA、IgM和IgE）、補體、IgG亞類等。影像學檢查根據受累器官情況而定，此外應評估受累器官種類及程度，是否需要緊急治療等。在患者治療過程中亦要定期進行評估，了解疾病緩解情況及藥物不良反應。對患者病情的評估建議參考IgG4-RD RI。
推薦意見7：有症狀且病情活動的IgG4-RD患者應接受治療，無症狀但重要髒器受累並進展的患者亦需及時治療
IgG4-RD的治療強調個體化，治療目標是減輕病灶炎症，維持疾病緩解，保護髒器功能，同時盡量減少治療相關的不良反應。IgG4-RD的治療分為誘導緩解和維持治療兩個階段。
推薦意見8：糖皮質激素是治療IgG4-RD的一線藥物（證據水平2a，推薦級別B）
迄今為止，激素仍是治療IgG4-RD的基石，亦是公認的一線藥物，可用於疾病的誘導緩解和維持階段。
推薦意見9：免疫抑製劑與糖皮質激素聯合使用較單用糖皮質激素更有效控製疾病，減少IgG4-RD患者的複發（證據水平2b，推薦級別B）
激素治療起效迅速，但減至小劑量或停藥後疾病容易複發，且激素的不良反應亦限製了其長期使用。因此，當患者存在單用激素治療不能充分控製病情，或因疾病持續激素不能遞減，或減量過程中疾病反複，以及激素副作用明顯時，推薦聯合使用激素助減藥物，主要包括傳統免疫抑製劑和生物製劑。
推薦意見10：難治性或複發性IgG4-RD可選用生物製劑 （證據水平2b，推薦級別B）
生物靶向治療在IgG4-RD中應用逐漸受到重視。利妥昔單抗為抗CD20單克隆抗體，主要用於清除B細胞，在初治和複發IgG4-RD均取得了較好的療效［58］。
推薦意見11：IgG4-RD複發者的治療方案需根據患者複發器官、既往用藥等情況重新製定（證據水平5，推薦級別D）
IgG4-RD是一種易複發的疾病，無論是停藥後還是小劑量激素維持階段，國外不同研究報道，IgG4-RD患者在隨訪過程中的複發率高達24%~63%［42, 43，46，57］。複發的危險因素較多，包括男性、年輕患者、有過敏性疾病史、起病時病情較重、基線時嗜酸性粒細胞計數高、血清IgG4水平高、上段膽管梗阻、激素起始用量小、維持治療的激素劑量小、未接受維持治療或治療延遲等［34， 42， 45, 46，57］，既往複發史、影像學示病變較重亦提示疾病易複發［62］。
推薦意見12：IgG4-RD特殊情況時手術治療是可選擇的治療方法之一（證據水平4，推薦級別C）
當IgG4-RD患者特殊部位受累，可能引起壓迫等導致器官功能障礙等緊急情況，如藥物治療不能迅速解除時，需采取快速、有效的外科手術或介入治療進行幹預，盡快緩解症狀，避免病情進一步惡化，為後續藥物治療創造條件［39， 64, 65, 66］。
綜上
盡管IgG4-RD是一種良性炎症性疾病，少數患者有自愈傾向，但多數患者病程呈逐漸進展趨勢，可能導致重要髒器功能障礙，甚至危及生命。因此，IgG4-RD的診斷、治療和隨訪需要在風濕免疫科的主導下，多學科聯合進行。雖然激素目前仍是大多數患者的一線治療藥物，但長期應用存在較多不良反應，因此各種替代或與激素聯合治療的藥物在不斷探索中。對IgG4-RD尚有許多未知的領域，隨著研究的進展和認知的深入，共識組將及時更新相關內容，為臨床醫生提供更新的、具有高水平循證醫學證據的資料，以整體提升我國IgG4-RD的診治水平。
本文刊於：中華內科雜誌, 2021,60(3) : 192-206